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    公开号:WO1989012055A1
    申请号:PCT/JP1989/000581
    申请日:1989-06-07
    公开日:1989-12-14
    发明作者:Jiro Hosomi；Yoshikazu Asahina；Seigo Suzue
    申请人:Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.；Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D513-00
    专利说明:
    [0001] 明 糸田 » 抗 腫 瘍 剤 技術分野
    [0002] 本発明は抗腫瘍剤として有用なチアゾロキノロンカルボン酸誘導 体及びその製造法並びにそれらを含有する製剤に関する。
    [0003] 背景技術
    [0004] 従来、 癌の化学療法剤として、 アルキル化剤， 抗腫瘍性抗生物質， 代謝拮抗物質そしてアル力ロイ ド類等、 種々の誘導体の開発研究が 世界中で競われている。 そして今日、 臨床で使用が可能な制癌剤は 数十種に及んでいる。 しかし、 一般には毒性及び副作用が強く じゅ うぶんな治療効果をあげる化学療法剤は今だ得られていないのが実 情である。
    [0005] また、 抗菌活性をもつチアゾロキノ口ンカルボン酸誘導体は既に 知られており、 本発明化合物と類似のものも出願されている （特開 昭 57— 136588号， 特開昭 58— 103393号， 特開昭 61— 1 Π 292号， U . S . P a t e n t 4, 550, 104 等） が、 それら化合物が抗腫瘍活性を持つ ことは知られていない。
    [0006] 発明の開示
    [0007] 本発明者らは種々のキノロンカルボン酸誘導体の生物活性、 とり わけ腫瘍細胞に対する阻害活性あるいは D N A トポイソメラーゼ I， Π等の酵素に対する阻害活性、 ィン夕一力レーター能等に関して広 範な研究を行った結果、
    [0008] 一般式
    [0009]
    [0010] [式中、 Rは水素又は炭素数 1〜 6の低級アルキル基を、 R1及び R2はそれぞれ独立して水素， 炭素数 1〜 6の低級アルキル又は 1 〜3個のフッ素により置換されていてもよいフヱニル基を、 X I 及び Χ 3 はそれぞれ独立して水素又はフッ素を、 X 2 はハロゲン 又は を表す。 ここで、 は、
    [0011]
    [0012] (式中、 R5は水素又はヒ ドロキシ基で置換されていてもよい炭素 数 1〜3の低級アルキル基を、 R6は水素又はアルコキシカルボ ニル基を、 R7は水素， メチル又はェチル基を、 nは 0又は 1を 表す） ， ピペラジノ， 3 -メチルビペラジノ， 3 -フヱニルビペラ ジノ又は 4 -メチルピペラジノ基を表す。 また:^:は単結合ある いは二重結合を表す]
    [0013] で表されるチアゾロキノロンカルボン酸誘導体及びその塩並びに水 和物が優れた抗腫瘍効果を示すことを見出した。 しかも本発明化合 物は、 正常細胞に対する作用が極めて少なく、 変異原性作用も有さ ず、 全く新しい範疇の抗腫瘍剤であることが分った。 更に本発明化 合物は動物に対する認容性に優れ、 安全性の極めて高い薬物である ことも分かり、 本発明を完成した。
    [0014] 更に、 本発明は本発明化合物を有効成分とする抗腫瘍剤も含むも のであり、 ヒ ト及び動物の癌の予防， 改善及び治療に有用なもので あ "O o
    [0015] 本発明化合物は経口投与により良く吸収されるが、 非経口的にも 投与可能であり、 組織への移行性も良好で、 代謝的にも比較的安定 、ある。
    [0016] 次に本発明化合物の製造方法について説明する。
    [0017]
    [0018] [ m ]
    [0019] [I '3
    [0020] [式中、 Zはハロゲンを示し、 R， Rl， R2, R3, 4, ί 及び Χ2 並びに:^は前記と同じ意味を表す]
    [0021] 即ち、 式 [H] で表される化合物を式 [ΠΕ] で表されるァミ ン 類と、 無溶媒下あるいは水， アルコール類， ァセトニト リル， ジ メチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシド， ピリ ジン， ピコリ ン等の溶媒中、 室温から 160 °Cの範囲で反応させることにより本 発明化合物 [ 1 ' ] を合成することができる。 なお、 式 [ I ] で 表される化合物のうち、 力ルボン酸のエステルである化合物
    [0022] ( [I] 又は [Π] で Rが炭素数 1〜6の低級アルキル基を表す 化合物） は常法に従って加水分解することによりカルボン酸
    [0023] ( [I] 又は [Π] で Rが水素である化合物） にすることができ
    [0024] R
    [0025] る。 更 Ν- R が
    [0026] である化合物の
    [0027] うち、 R6がアルコキシカルボニルである化合物も常法により加水 分解することにより R6が水素である化合物に変換することができ る o
    [0028] なお、 式 [ Π ] で表される化合物は、 以下のルートにより合成 することができる。
    [0029]
    [0030]
    [0031] 0
    [0032]
    [0033] 次に式 [ I ] で表される化合物は所望ならばその塩に常法に従 つて変換することができる。 例えば、 塩酸塩， 硫酸塩， リン酸塩, メタンスルホン酸塩， 乳酸塩， 酢酸塩等の酸付加塩、 あるいはナ トリウム， カリウム， マグネシウム， 亜鉛， 白金等の金属塩、 ジ メチルアミノエ夕ノール， メチルアミ ノエ夕ノール， トリエタノ ールァミ ン， グァニジン等の有機塩基との塩が挙げられる。
    [0034] 一般式 [ I ] で表される化合物もしくはその薬理的に許容され る塩を含有してなる医薬組成物は投与の目的及び方法により、 常 法により調製された錠剤、 顆粒剤、 粉剤、 カプセル剤、 シロップ 剤、 注射剤等の形で経口的あるいは非経口的に投与することがで 例えば錠剤の場合には錠剤 1個あたり 5 (！〜 O Oingの活性成分を 含有する錠剤が好適に用いられる。 錠剤の調製にあたっては、 賦 形剤 （例えば乳糖、 グルコース、 蔗糖、 マンニッ ト、 メチルセル ロース等） 、 崩壊剤 （例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 結晶性セルロース等） 、 滑沢剤 （例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク等） 、 結合剤 (例えばゼラチン、 ポリ ビニルアルコール、 ポリ ビニルピロリ ド ン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース等） 、 界 面活性剤 （例えば蔗糖脂肪酸エステル、 ソルビッ ト脂肪酸エステ ル等） 等を常法に従って用いる。 顆粒剤の調製にあたっては賦形 剤 （例えば乳糖、 蔗糖等） 、 崩壊剤 （デンプン等） 、 結合剤 （ゼ ラチン等） 等を常法により用いる。
    [0035] 粉剤の調製にあたっては、 賦形剤 （例えば乳糖、 マンニッ ト等） 等を常法に従って用いる。
    [0036] カプセル形態にあってはカプセル 1個あたり 5 (！〜 20 O Omgの活性 成分を含有するカプセルが好適に用いられる。 カプセル剤の調製 にあたっては、 ゼラチン、 水、 蔗糖、 アラビアゴム、 ソルビッ 卜、 グリセリ ン、 結晶性セルロース、 ステアリン酸マグネシウム、 夕 ルク等を常法により用いる。
    [0037] シロップ剤の調製にあたっては、 糖 （例えば蔗糖） 、 水、 エタ ノール等を常法により用いる。
    [0038] 注射剤の調製にあたっては溶剤 [例えば水、 生理食塩水、 植物 油 （例えばォリーブ油、 落花生油） 、 ォレイ ン酸ェチル、 プロピ レングリコール等] 、 可溶化剤 （例えば安息香酸ナト リウム、 サ リチル酸ナ ト リウム、 ウレタン等） 、 等張化剤 （例えば食塩、 グ ルコース等） 、 保存剤 （例えばフヱノール、 クレゾ一ル、 p —ヒ ドロキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノール等） 、 抗酸化剤
    [0039] (例えばァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 等を常法に より用いる。 これらの注射剤は、 通常静脈内投与に供せられるが、 動脈内投与、 腹腔内投与、 胸腔内投与等も可能である。
    [0040] 投与量は投与方法、 年齢、 症状等によって異なり、 また投与方 法も症状や投与量によって変えることができるが、 例えば注射剤 として静脈内投与する場合は 0. 25〜10 G mgZkgで、 また経口的に 投与する場合は 1〜 800 ingノ kgの範囲で投与可能である。
    [0041] 発明を実施するための最良の形態
    [0042] 次に本発明化合物の製法及びその抗腫瘍活性を実例をもつて説明 する。
    [0043] 実施例 1
    [0044] 4 -ヒ ドロキシ一 2- (4-メ トキシフエ二ルメチルチオ） 一3-キノ リ ンカルボン酸ェチルの合成
    [0045] 60 %水素化ナト リゥム 8. 12 g (0. 203mo l ) を無水テトラヒ ドロ フラン （T H F ) 150 mlに懸濁しこの溶液中に氷冷下でマロン酸 ジェチル 32. 59 g ( 0. 203mo l ) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した c この溶液中にイソチォシアン酸フエニル 25. 0 g ( 0. 185mo l ) を氷 冷下で滴下した。 同温度で 1時間攪拌後、 析出晶を^取した。 析 出晶はェ一テルで洗浄後ジメチルホルムアミ ド 100 mlに溶解し、 氷冷下で P—メ トキシベンジルクロライ ド 18. 14 g ( 0. 116mo l ) を滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 反応液を氷水 200 ml中に注ぎ、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水芒硝で乾 燥後濃縮した。 残渣の淡黄色油状物をあらかじめ 200 °Cに加熱し たジフエニルエーテル 150 ml中に注意して加え、 220 。(：で 15分間 加熱した。 冷後、 反応液に η—へキサン 300 mlを加え冷蔵庫中で 2時間放置した。 析出晶を^取し n—へキサン， エーテルの順に 洗浄後エタノールより再結晶して、 淡黄色針状晶の目的物を 20. 82 g得た。 1 一
    [0046] 融点： 92〜93°C
    [0047] 元素分析値： C2o Hi9 N04S
    [0048] 計算値： C ； 65.02 ， H ； 5.18, N ； 3.79
    [0049] 実測値： C ； 65.10 ， H ； 5.17, N ； 3.77
    [0050] 実施例 2
    [0051] 4 -ヒ ドロキシ一 2-メルカプト一 3-キノ リ ンカルボン酸ェチルの合 ト リフルォロメ夕ンスルホン酸 41.4 g (0.276mol) , ト リフル ォロ酢酸 183.9 g (1.61mol ) 及びァニソ一ル 29.8 g ( 0.276mol) の混液中に、 食塩一氷浴中で冷却しながら、 4-ヒ ドロキシー 2- (4-メ トキシフエ二ルメチルチオ） 一 3-キノ リ ンカルボン酸ェチ ル 17.0g ( 0.046mol) を徐々に加えた。 同温度で 1時間さらに室 温で 1時間攪拌した。 反応液を氷水 300 ml中に注ぎ、 クロロホ ルム抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水芒硝で乾燥後濃縮 した。 残渣を n—へキサン—エーテル混液に懸濁して^取し黄色 粉末晶の目的物を 10. Og得た。
    [0052] 融点： 152 〜155 °C (分解）
    [0053] Ma s s ： 249 (M+ )
    [0054] H-NMR ( in CD C i3 , δ, ρ ρ m) , 1.53 (3 Η, t , C O O CH2CH3) , 4.56 (2 Η, q， C O O CH2CH3) , 7.22〜 7.76, 8.05〜8. (4 Η, m， C5 〜8 — Η)
    [0055] 実施例 3 7 -フルオロー 4-ヒ ドロキシー 2- (4-メ トキシフヱ二ルメチルチオ） 一 3-キノ リ ンカルボン酸ェチルの合成
    [0056] 60%水素化ナ トリウム 7. β4 g (0. Π6πιο1) を無水 THF150 ml に懸濁した溶液中に氷冷下でマロン酸ジェチル 28, g (0.176 mol ) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 この溶液中に m—フル オロフェニルイソチオシァネート 25. Og (0.160mol) を氷冷下で 滴下した。 同温度で 1時間攪拌後析出晶を^取した。 析出晶はェ 一テルで洗浄後、 ジメチルホルムアミ ド 160 mlに溶解し、 氷冷下 で P—メ トキシベンジルクロライ ド 27.56 g (0.176mol) を滴下 した。 室温で 1時間攪拌後、 反応液を氷水 200 ml中に注ぎ、 クロ 口ホルム抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水芒硝で乾燥後 濃縮した。 残渣の淡黄色油状物を、 あらかじめ 200 °Cに加熱した タウサーム A90 gに注意して加え、 220 。(：で 10分間加熱した。 冷 後反応液をシリ力ゲルカラム （溶出溶媒 n—へキサン ：塩化メ チレン =1 : 1) で精製し、 淡黄色粉末晶の目的物を 10.46 g得 た。
    [0057] 融点： 114 〜115 °C
    [0058] 元素分析値： C20 H18 FN S
    [0059] 計算値： C ； Q H ； 4.68, N； 3.62
    [0060] 実測値： C ； 62.26 ， H ； 4.73， N； 3.60
    [0061] 実施例 4
    [0062] 7 -フルオロー 4-ヒ ドロキシ一 2-メルカプト一 3 -キノ リ ンカルボン 3
    [0063] 酸ェチルの合成
    [0064] 卜 リフルォロメ夕ンスルホン酸 27.0 g (0.18 mol) , ト リフル ォロ酢酸 .9 g (1.05mol ) 及びァニソ一ル 19.5g (0.18mol ) の混液中に食塩—氷浴中で冷却下 7-フルォロー 4-ヒ ドロキシー 2- ( メ 卜キシフヱ二ルメチルチオ） 一3-キノ リ ンカルボン酸ェチ ル 11.75 g (0.03mol ) を徐々に加え、 同温度で 1時間さらに室 温で 1時間攪拌した。 反応液を氷水 300 ml中に注ぎエーテル 300 mlを加えて析出晶を^取し、 水、 次いでエーテルで洗浄して黄色 粉末晶の目的物を 6.30 g得た。
    [0065] 融点： 187 〜188 °C (分解）
    [0066] 元素分析値 Ci2 Η,ο FNOsS
    [0067] 計算値： C 53.92 , Η ； 3.77， Ν 5.24
    [0068] 実測値： C 53.89 , Η ； 3.80， Ν 5.17
    [0069] 実施例 5
    [0070] 6, 7-ジフルオロー 4-ヒ ドロキシ (4-メ トキシフヱニルメチル チォ） 一3-キノ リ ンカルボン酸ェチルの合成
    [0071] 3， 4-ジフルォロア二リ ン 126. Q g (1. Omol) ， 二硫化炭素 76.0 g (1. Omol) 及びト リェチルァミ ン 303.6 g (3. Omol) の混合物 を冷蔵庫中で 1週間放置した。 析出晶を^取しエーテルで洗浄し て黄色結晶を 239, 7 g得た。
    [0072] 上記の黄色結晶 92.0 g (0.3 Omol ) 及び卜リエチルァミ ン 46ml (0.33mol ) を無水クロ口ホルム 200 mlに溶解し 0 °C以下でクロ 4 一
    [0073] 口炭酸ェチル 32ml (0.33mol ) を滴下した。 滴下終了後、 直ちに 氷水で 2回洗い無水芒硝で乾燥後濃縮し、 残渣を減圧蒸留により 精製して沸点 83°C (10纖 H g) の 3， ジフルオロフヱ二ルイソチ オシァネートを".8 g得た。
    [0074] 60%水素化ナト リウム 9.6 g (0.24mol ) を無水 THF 200 ml に懸濁した溶液中にマロン酸ジェチル 32. G g (0.20iol ) を滴下 し、 室温で 30分間攪拌した。 この溶液中に上記イソチオシァネー ト 34.23 g (0.2mol) を氷冷下で滴下した後、 室温で 1時間攪拌 した。 反応液に無水ジメチルホルムアミ ド 20mlを加えた後、 氷冷 下で p—メ トキシベンジルクロライ ド 31.3 g (0.20mol ) を滴下 し、 室温で 1夜放置した。 反応液にクロ口ホルム 500 mlを加えて 水洗し無水芒硝で乾燥後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （溶出 溶媒： ベンゼン) で精製し淡黄色油状物を 77.9 g得た。
    [0075] 上記の油状物 24.8 g (55mmol) をジフヱニルエーテル 80mlに溶 解し 250 °Cで 20分間加熱還流した。 冷後、 反応液に η—へキサン を加えて析出晶を^取し、 酢酸ェチルより再結晶して無色プリズ ム晶の目的物を 18.0 g得た。
    [0076] Ma s s ； 405 (M+ )
    [0077] H-NMR ( in CD C 3 , 5， p pm) ， 1. 8 (3 H, t， COO CH2CH3) , 3.11 (3 H, S, 0 CH3) ， 4.41〜4.63
    [0078] (4H, m, S— CH2 -， COO CH2CH3) ， 6.77〜7.65 (4 H, m， A r -H) , 7.55 (1 H, d d, C8 —H) , 7.89 (1 H, 5 一
    [0079] d d， C5 - H)
    [0080] 実施例 6
    [0081] 6, 7-ジフルオロー 4-ヒ ドロキシ一 2-メルカプト一 3-キノ リ ンカル ボン酸ェチルの合成
    [0082] ト リフルォロ酢酸 154 ml (2. Omol) 及びト リフルォロメタンス ルホン酸 52ml (0. 59mol ) の混合物を— 40°Cに冷却しァニソ一ル 63 ml (0. 58iol ) を加えた。 この溶液に 6, 7-ジフルオロー 4-ヒ ド 口キシ一 2- (4-メ トキシフエ二ルメチルチオ） 一 3-キノ リ ンカル ボン酸ェチル 39. 9 g ( 0. 098mol) を一 40°Cで徐々に加えそのまま _20°Cまで自然に昇温させた。 反応液を氷水 500 ml中に注ぎエー テルを加えて析出晶を^取し、 エーテルで十分に洗浄して黄色結 晶の目的物を Π, 3 g得た。
    [0083] M a s s ： 285 (M+ )
    [0084] H - NMR ( in C D C 3 , δ, ρ ρ m) , 1. 41 ( 3 Η, t , C 00 CH2CH3) , 4. 41 (2 Η, q, C O O CH2CH3) , 7. 49 ( 1 Η, d d， C8 - Η) , 1. 87 ( 1 Η, d d, C5 - Η) 実施例 7
    [0085] 6, 7， 8-ト リフルオロー 4-ヒ ドロキシー 2- (4-メ トキシフヱニルメ チルチオ） 一3-キノ リ ンカルボン酸ェチルの合成
    [0086] 2, 3, 4-ト リフルォロア二リ ン 100. 0 g (0. 68mol ) 及びト リェ チルァミ ン 206. 4 g (2. (Hmol ) の溶液中に二硫化炭素 51. 8 g (0. 68mo! ) を一 10〜一 8 °Cで滴下した。 冷蔵庫中で 1週間放置 6
    [0087] し、 析出晶を 取し、 138.8 g得た。
    [0088] 上記の析出晶 U8.8 g (0.43moI ) 及びトリェチルァミ ン 47.6 g (0.4Tmol ) を乾燥クロ口ホルム 250 mlに溶解し、 一 5°C〜一 1°Cでクロ口炭酸ェチル 51.1 g (0.47mol ) を滴下した。 同温度 で 1時間攪拌後、 反応液を氷水で洗浄し、 無水芒硝で乾燥後、 濃 縮し、 残渣をシリ力ゲルカラム （溶出溶媒 n—へキサン ： ク口 口ホルム =4 ： 1) で精製して 2, 3, 4-トリフルオロフェニルイソ チオシァネート 55.4gを得た。
    [0089] 60%水素化ナトリウム 12.8 g (0.32mol ) を無水 THF 270 ml に懸濁した溶液中にマロン酸ジェチル 51.1 g (0.32mol ) を滴下 し室温で 1時間攪拌した。 この溶液中に上記のイソチオシァネー ト 55.4 g (0.29mol ) を食塩一氷浴中で冷却しながら滴下した。 室温で 30分間攪拌後減圧濃縮し、 残渣をエーテルに懸濁して、 戸取 した。 '？戸取した結晶をジメチルホルムアミ ド 280 mlに溶解し、 氷 冷下で p—メ トキシベンジルクロライ ド 48.2 g (0.31mol ) を滴 下した。 室温で 1.5 時間攪拌後、 反応液に水 300 mlを加えクロ口 ホルム抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し無水芒硝で乾燥後、 濃 縮し、 淡黄色油状物を 133.3 g得た。
    [0090] 上記の油状物 133.3 gをジフヱニルエーテル 300 mlに溶解し、 200 〜240 °Cで 20分間加熱した。 冷後反応液に n—へキサン 600 mlを加え冷蔵庫中で 1夜放置した。 析出晶を' 戸取し、 n—へキサ ンで洗浄して、 淡黄色粉末晶の目的物を 68. l g得た。 7
    [0091] H- NMR ( in C D C ^3 , δ, p p m) ， 1. 50 (3 H, t， C O O CH2CH3) ， 3. 77 (3 H, s , - 0 C H) ， 4. 46 (1 H, s， S - CH2-) , 4. 53 (2 H, q, COO CH2CH3) , 6. 77〜 7, 47 (4 H, m， A r -H) , 7. 72 (1 H, d d d， C5 — H) 実施例 8
    [0092] 6， 7， 8 -ト リ フルオロー 4-ヒ ドロキシー 2-メルカプト一 3 -キノ リ ン カルボン酸ェチルの合成
    [0093] ト リフルォロメタンスルホン酸 46. 2 g (0. 31mol ) , ト リフル ォロ酢酸 211. 7 g (1. 85niol ) 及びァニソ一ル 33. l g (0. 31mol ) の混液に 6, 7， 8-ト リフルォロ一 4-ヒ ドロキシー 2- (4-メ トキシフ ェニルメチルチオ） 一 3-キノ リ ンカルボン酸ェチル 22. 3 g (0. 05 mol ) を一 30〜一 20°Cで徐々に加えた後、 氷冷下で 2時間さらに 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 40°C以下で減圧濃縮し残渣に氷 水及び n—へキサンを加えて析出晶を^取した。 ^取した結晶は 再度エーテルに懸濁して^取し、 黄色粉末晶の目的物を 14. 2 g得 た。
    [0094] 1H - NMR ( in C D C i3 , δ, ρ ρ m) , 1. 51 (3 Η, t， C O O CH2CH3) , 4. 54 (2 Η, q, C O O CH2CH3) , 7. 71
    [0095] ( 1 Η， d d d， C5 -H)
    [0096] 実施例 9
    [0097] 5 -ォキソ一 1-フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4 - カルボン酸の合成 8
    [0098] 4-ヒ ドロキシ一2-メルカプト一 3-キノ リ ンカルボン酸ェチル 600 mg (2. 41mmoI) 及びフエナシルプロマイ ド 530 mg (2. 66mmol) をエタノール 30miに加え 30分間加熱， 還流した。 反応液を濃縮し、 残渣をエーテル一エタノールから結晶化させ、 析出晶を' 戸取した。 '？戸取した結晶をトリフルォロメ夕ンスルホン酸 3 ml中に加え、 室 温で 10分間攪拌した。 反応液を氷水 20ml中に注ぎ、 析出晶を^取 した。 戸取した結晶は水洗後塩化メチレン一メタノールより再結 晶して白色粉末晶の目的物を 3GG rag得た。
    [0099] 融点： Π0 〜2Π °C (分解）
    [0100] 元素分析値： C18 Hit NO3S
    [0101] 計算値： C 67. 28 , Η ； 3. 45, Ν ； 4. 36
    [0102] 実測値： C 66. 76 , Η ； 3. 48, Ν ； 4. 37
    [0103] 実施例 10
    [0104] 8-フルォロ 5 -ォキソ一1 -フエニル一 5 H—チアゾロ [3, 2- a ] キノ リ ン一 4-カルボン酸ェチル及び 8-フルオロー 5-ォキソ一 フ ェ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4 -力ルボン酸の合
    [0105] 7-フルオロー 4-ヒ ドロキシー 2-メルカプトー 3-キノ リ ンカルボ ン酸ェチル 600 mg (2. 24醒 ol) 及びフエナシルブロマイ ド 490 mg (2. 46mniol) をエタノール 30 mlに加え、 4時間還流した。 反応液 を濃縮し、 残渣をエーテル一エタノールに懸濁して^取し， 戸取し た結晶をトリフルォロメ夕ンスルホン酸 3 mlに加え室温で 10分間 9
    [0106] 攪拌した。 反応液を氷水 20ml中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した, クロロホルム層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラム （溶出溶媒 クロロホルム ： メタノ一ル ：濃アンモ ニァ水 = 20 : 5 ： 1→クロ口ホルム ： メ タノール = 10 : 1 ) で 精製した。 クロロホルム ： メ夕 ノール：濃アンモニア水 = 20 ： 5 1により、 8-フルォロ ー 5-ォキソ一 1-フヱニルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a ] キノ リ ン一 4-カルボン酸ェチルが溶出し、 白色粉末晶 の目的物を 70mg得た。
    [0107] 融点： 〜269 °C
    [0108] 元素分析値： C2o H14 F N03S
    [0109] 計算値： C ； 65. 38 ， H ； 3. 84, N ； 3. 81
    [0110] 実測値： C ； 65. 27 , H ； 3. 83, N ； 3. 86
    [0111] クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1により 8-フルオロー 5-ォキ ソ一 1-フエニル一 5 H—チアゾロ [3， 2- a ] キノ リ ン一 4 -カルボ ン酸が溶出し、 黄色粉末晶の目的物を 260 mg得た。
    [0112] 融点： 287 〜290 °C (分解）
    [0113] 元素分析値： C18 H20 FNO3S
    [0114] 計算値： C ； 63. 71 ， H ； 2. 97, N ； 4. 13
    [0115] 実測値： C ； 92 ， H ； 2. 94, N ； 4. 08
    [0116] 実施例 11
    [0117] 8- (3-アミ ノメチルー 1-ピロリ ジニル） 一 5-ォキソ一 1 -フヱニル — 5 H—チアゾロ [3， 2- a ] キノ リ ン _ 4-カルボン酸の合成 8 -フルォ口一 5 -ォキソ一 1-フエニル一 5 H—チアゾ口 [3, 2- a ] キノ リ ン一 4-カルボン酸 220 mg (0.65mmol) ， 3-ピロ リ ジンメタ ナミ ン 100 mg (1. Ommol ) 及び ί, 8-ジァザビシク口 [5, 4, 0]— 7- ゥンデセン 100 mg (0.66mmol) を無水ァセトニト リル 2 mlに加え 1時間加熱還流した。 冷後、 析出晶を^取し、 ァセトニトリル次 いでエーテルで洗浄して淡黄色粉末晶の目的物を Π0 mg得た。 融点： 290 〜293 °C (分解）
    [0118] 元素分析値： C23 H21 N3 OaS · 2/5 Η2θ
    [0119] 計算値： C ； 64. ， H ； 5.15, N ； 9.85
    [0120] 実測値： C ； 64.73 , H ； 4.99, N ； 10.03
    [0121] 実施例 12
    [0122] 8-フルオロー 5-ォキソ一 2-フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチルの合成
    [0123] 7-フルオロー 4-ヒ ドロキシー 2-メルカプ卜ー 3-キノ リ ンカルボ ン酸ェチル 1.0 g (3.74mmol) , ーブロモーび一フエ二ルァセ トアルデヒ ドジメチルァセタ一ル L 38 g (5.63mmol) 及び無水炭 酸力リゥム 1.03 g 0.45MIO1) を無水ジメチルホルムァミ ド （D MF) 8 mlに加え、 で 1.5 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 し残渣に水を加え酢酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃縮し、 残渣をエーテルに懸濁 して^取した。 '？戸取した結晶を濃硫酸 5 mlに加え、 室温で 20分間 攪拌した。 反応液を氷水 20ml中に注ぎ析出晶を戸取した。 ^取し 2
    [0124] た結晶はシリカゲルカラム （溶出溶媒 CHC ^3 ) で精製し、 淡 黄色粉末晶の目的物を 0.43g得た。
    [0125] Ma s s ： 367 (M+ )
    [0126] 実施例 13
    [0127] 8- (3-アミ ノメチルー 1-ピロリ ジニル） 一 5-ォキソ一 2-フヱニル — 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4 -力ルボン酸の合成
    [0128] 8 -フルオロー 5-ォキソ一2-フヱニルー 5 H—チアゾロ [3， 2- a] キノ リ ン一 4-カルボン酸ェチル 400 mg (1. lmmol ) 及び 3-ピロリ ジンメ タナミ ン 220 mg (2.2mmol ) を乾燥ジメチルスルホキシ ド 4 mlに加え 7 G°Cで 3時間攪拌した。 反応液を氷水 20 ml中に注ぎ、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水芒硝で乾 燥後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒 クロ口ホルム ： メタノ一ル ： 濃アンモニア水 =20 : 5 : 1) で精製した。 溶出物 を水酸化力 リ ゥム 250 mg (4.46關 ol) を溶解した水 （12ml) —ェ 夕ノール （2.5 ml) 混液に加え 3時間加熱還流した。 反応液を加 熱しながらエタノールを留去した後、 熱時酢酸で中和した。 冷後 析出晶を^取し、 水， エタノール， エーテルの順に洗浄し黄色粉 末晶の目的物を 350 mg得た。
    [0129] 融点 ： 267 〜Π0 °C (分解）
    [0130] 元素分析値 ： C23 H21 3 O3S - 11/4H20
    [0131] 計算値 ： C ； 58.90 ， H ； 5.69, N ； 8.95
    [0132] 実測値 ： C ； 58.93 , H ； 5.35, N ； 8.85 実施例 14
    [0133] 7, 8-ジフルオロー 5-ォキソ一 1-フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キ リ ン一 4-カルボン酸ェチルの合成
    [0134] 6, 7-ジフルオロー 4-ヒ ドロキシー 2-メルカプトー 3-キノ リ ンカ ルボン酸ェチル 1, 0 g (3.51mmol) 及びフヱナシルブロマイ ド 0. Π g (3.87mmol) をエタノール 50mlに加え 1時間加熱還流した c 室温で 1夜放置した後反応液を濃縮し残渣をメタノ一ルーエーテ ルに懸濁して^取した。 ^取した結晶を濃硫酸 10ml中に加え室温 で 30分間攪捽した。 反応液を氷水 30 ml中に注ぎ析出晶を '？戸取し、 水， メタノール， エーテルの順に洗浄して淡黄色粉末晶の目的物 を 0.59 g得た。
    [0135] 1H-NMR ( in CD C 3 , δ, p p m) , IA1 C3 H, t， COO CH2CH3) ， 4.48 (2 H, q, COO CH2CH3) ， 6.83
    [0136] (1H， d d, C9 -H) ， 7.03 (1 H, s， C2 一 H) ， 1.23 〜7.3 (5 H， m, A r -H) , 8.28 (1 H， d d， C6 — H) 実施例 15
    [0137] 7, 8-ジフルオロー 5 ォキソ一 2-フヱニルー 5 H—チアゾロ [3， 2 - a] キノ リ ン一4-カルボン酸ェチルの合成
    [0138] 6, 7-ジフルオロー 4-ヒ ドロキシー 2-メルカプトー 3-キノ リ ンカ ルボン酸ェチル 1.0 g (3.51mmoI) , α—ブロモ一 α—フエニル ァセ卜アルデヒ ドジメチルァセタール 0.95 g (3.88mmoI) 及び無 水炭酸カリウム 0.97g (7.02mmol) を無水 DMF 10mlに加え 100 °Cで 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え酢酸 で中和後クロロホルム抽出した。 クロロホルム層は水洗し無水芒 硝で乾燥後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒： クロ口 ホルム） で精製した。
    [0139] 溶出物をエーテルで結晶化させ析出晶を 取した。 ^取した結 晶を濃硫酸 5 ml中に加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応液を氷水 25ml中に注ぎ、 約 10%メ夕ノールを含むクロロホルムで抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水芒硝で乾燥後濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラム （溶出溶媒： クロ口ホルム） で精製して淡黄色粉末 晶の目的物を 0. 31 g得た。
    [0140] 1H - NMR ( in C D C + d6 —DM S O, δ , p p m) ， 1. 45 ( 3 H, t， C 00 CH2CH3) , 4. 43 ( 2 H, q, C O O CH2CH3) ， 7. 19〜7. 76 ( 5 H, m， A r H) , 8. 22 ( 1 H, d d, C6 -H) , 8. 50 ( 1 H, d d， C9 一 H) ， 9. 02 ( 1 H, s， Ci -H)
    [0141] 実施例 16
    [0142] 8- (3-アミ ノメチルー 1-ピロ リ ジニル） 一 7-フルオロー 5-ォキソ —2-フエニル一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ンー4 -力ルボン 酸ェチルの合成
    [0143] I 8-ジフルオロー 5-ォキソ一 2-フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a ] キノ リ ン一 4 -力ルボン酸ェチル 270 mg (0. 7難 ol ) 及び 3- ピロ リ ジンメ タナミ ン 140 mg (1. 4匪 ol ) を乾燥ジメチルスルホ キシド 4 mlに加え、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応液を水 2Qml中に 注ぎ、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水芒 硝で乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒 クロ 口ホルム ： メタノール =10： 1) で精製した。 溶出物を水酸化力 リゥム 140 mgを溶解した水 （9 ml) -E t OH (3 ml) の混液に 加え、 5時間加熱還流した。 加熱しながら反応液のエタノールを 留去し、 熱時酢酸で中和した。 冷後析出晶を' 戸取し、 水， ェタノ ール， エーテルの順に洗浄して黄色結晶の目的物を 230 mg得た。 Ma s s ： 437 (M+ )
    [0144] 実施例 Π
    [0145] 7, 8-ジフルオロー 5-ォキソ一 1, 2-ジフエ二ルー 5 H- ァゾロ
    [0146] [3, 2- a] キノ リ ン一 4-カルボン酸ェチルの合成
    [0147] 6, 7-ジフルオロー 4-ヒ ドロキシー 2-メルカプト一 3-キノ リ ンカ ルボン酸ェチル 700 mg (2.45ιπιο1) 及び 2-クロロー 2-フヱニルァ セ 卜フエノ ン 620 rag (2.69龍01) をエタノール 25ml中に加え 5時 間加熱還流した。 室温で 1夜放置後析出晶を' 戸取した。 ^取した 結晶を濃硫酸 10ml中に加え室温で 1.5 時間攪拌した。 反応液を氷 水 30ml中に注ぎ、 析出晶を戸取し、 塩化メチレン一メタノールよ り再結晶して目的物を 950 rag得た。
    [0148] 1H— NMR ( CD C h ， δ, p p m) , 1. 9 (3 Η, t , C O O CH2CH3) , 4.51 (2Η, q， C O O CH2CH3) ， 6.67 (1 Η, d d， C9 一 Η) ， 7.06〜7· 57 (10Η, m， A r—H) : 8.34 (1 H, d d， C6 -H)
    [0149] 実施例 18
    [0150] 8- (3-アミ ノメチル一 1-ピロリ ジニル） 一7-フルオロー 5-ォキソ 一 1, 2-ジフエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一4-カル ボン酸の合成
    [0151] 7, 8-ジフルオロー 5-ォキソ一1， 2-ジフエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2-a] キノ リン一 4 -力ルボン酸ェチル 910 mg (1.97mmol) 及 び 3-ピロ リ ジンメタナミ ン 395 mg (3.94mmol) を乾燥ジメチルス ルホキシド 9 mlに加え、 6G°Cで 3時間攪拌した。 反応液を水 40ml 中に注ぎクロ口ホルム抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水 芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒 ク ロロホルム ： メタノール =10： 1) で精製した。 溶出物を水酸化 カリ ウム 424 mgを溶解した水 （25ml) —エタノール （10ml) の混 液に加え、 7時間加熱， 還流した。 加熱しながら反応液中のエタ ノールを留去し、 熱時酢酸で中和した。 冷後、 析出晶を^取し、 水， エタノール， エーテルの順に洗浄し、 白色結晶の目的物を
    [0152] 800 mg得た。
    [0153] M a s s ： 513 (M+ )
    [0154] 実施例 19
    [0155] 7, 8, 9 -ト リフルォロ ー 1, 2-ジヒ ドロー 5 -ォキソ一 5 H—チアゾロ
    [0156] [3, 2-a] キノ リ ン一 4-カルボン酸ェチルの合成
    [0157] 6， 7, 8-ト リ フルォロ ー 4 -ヒ ドロキシ一 2-メルカプ卜一 3-キノ リ ンカルボン酸ェチル 1.0 g (3.30mmol) , 1, 2-ジブロモェタン
    [0158] 0.93 g (4.95腿 ol) 及び無水炭酸カリウム 1.37 g (9.91mniol) を 無水 DMF 5 mlに加え室温で 1時間攪拌した。 反応液を水 20ml中 に注ぎ析出晶を^取した。 '？戸取した結晶は塩化メチレンーェタノ ールより再結晶して白色針状晶の目的物を G. g得た。
    [0159] 融点： Π5 〜Π6 °C
    [0160] 元素分析値： Hio F3 N03S
    [0161] 計算値： C ； 51.06 , H ； 3.06, N ； 4.25
    [0162] 実測値： C ； 51.29 ， H ； 3.04, N ； 4.15
    [0163] 実施例 20
    [0164] 8- (3-ァミ ノメチルー 1-ピロリ ジニル） 一1 , 9-ジフルオロー 1, 2- ジヒ ドロー 5 -ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4 -ts ルボン酸の合成
    [0165] 7, 8, 9-トリフルオロー 1, 2-ジヒ ドロー 5-ォキソ一 5 H—チアゾ 口 [3, 2-a] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチル 500 mg (1.52mmol) 及び 3 -ピロリ ジンメタナミ ン 350 mg (3.49iinol) を乾燥ジメチル スルホキシド 5mLに加え 6G°Cで 3G分間攪拌した。 反応液を氷水 20 ml中に注ぎクロ口ホルム抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無 水芒硝で乾燥後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒 ク ロロホルム ： メ夕ノール =10： 1) で精製した。 溶出物に水酸化 カリウム 340 mg (0.06mmol) を溶解した水 （16ml) —エタノ一ル
    [0166] (3.5 ml) 混液を加え、 30分間加熱還流した。 加熱しながら反応 液のエタノールを留去し、 熱時酢酸で中和した。 冷後、 析出晶を
    [0167] ^取し、 水， メタノール， エーテルの順に洗浄して淡黄色針状晶 の目的物を 34ϋ mg得た。
    [0168] 融点： 248 〜250 °C (分解）
    [0169] 元素分析値： C17 H17 F2 N3 O3S
    [0170] 計算値： C ； 53.54 ， H ； 4.49, N ； 11.02
    [0171] 実測値： C ； 53.46 ， H ； 4.48, N ； 10.95
    [0172] 実施例 21
    [0173] 7, 8, 9-ト リフルオロー 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチル及び 7, 8, 9-ト リフルオロー 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4-カルボン酸の合成
    [0174] 6, 7, 8-ト リフルオロー 4-ヒ ドロキシー 2 -メルカプト一 3-キノ リ ンカルボン酸ェチル 3.0 g (9.89mmol) , プロモアセ トアルデヒ ドジェチルァセタール 2.92 g (14.82匪 ol ) 及び無水炭酸力リウ ム 2.73g (19.75蘭 ol ) を無水ジメチルホルムアミ ド 20mlに加え 80°Cで 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は水洗し、 無水芒硝乾燥後濃 縮した。 残渣を濃硫酸 22 gに加え、 8(！〜 90°Cで 2時間攪拌した。 反応液を氷水 10G ml中に注ぎ析出晶を^取した。 ^取した結晶は シリ力ゲルカラム （溶出溶媒 クロ口ホルム ： メ タノール：濃ァ ンモニァ水 = 20 : 5 ： 1→クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1 ) で精製した。 クロ口ホルム ： メタノール：濃アンモニア水 = 20 : 5 ： 1により、 7, 8, 9-ト リフルオロー 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチルが溶出し、 塩化メチレ ン一メ夕ノールより再結晶して白色針状晶の目的物を 0. g得た。 融点： Π8.〜Π9 °C
    [0175] 元素分析値： CM H8 F3 N(¾S
    [0176] 計算値： C ； 51.38 ， H； 2.46, N； 4.28
    [0177] 実測値： C ； 51.45 , H ； 2.37, N； 4.19
    [0178] 次いでクロロホルム ： メ夕ノール =10： 1により、 1, 8, 9-トリ フルオロー 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3， 2-a] キノ リ ン一 4 -力 ルボン酸が溶出し、 白色粉末晶の目的物を丄 13g得た。
    [0179] 融点： 26ί 〜263 °C (分解）
    [0180] 元素分析値： C12 H4 F3 NO3S
    [0181] 計算値： C ； 48.17 ， H ； 1.35, N； 4.68
    [0182] 実測値： C ； 47.93 , H ； 1.26, N； 4.58
    [0183] 実施例 Π
    [0184] 8- (3-ァミ ノメチルー 1-ピロリ ジニル） 一 7, 9-ジフルオロー 5-ォ キソ一 5 H—チアゾロ [3， 2-a] キノ リ ン一 4 -力ルボン酸の合成
    [0185] 7， 8, 9-ト リフルオロー 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キ ノ リ ン一4-カルボン酸 400 mg (1. Hmmol) ， 3-ピロ リ ジンメ夕ナ ミ ン 200 mg (2. OOmmol) 及び 1, 8-ジァザビシク口 [5, 4, 0]一 7 -ゥ ンデセン 210 mg (1.38mmol) を無水ァセ トニト リル 4ra】に加え 1 時間加熱還流した。 冷後析出晶を^取し、 ァセ トニト リル次いで エーテルで洗浄し、 黄色粉末晶の目的物を 500 mg得た。
    [0186] 融点： 218 〜22G °C (分解）
    [0187] 元素分析値： C17 His F2 N3 03S - Η2θ
    [0188] 計算値： C ； 51. 38 ， H ； 4. 31, N ； 10. 57
    [0189] 実測値： C ； 51.46 ， H ； 4. 71, N ； 10. 84
    [0190] 実施例 23
    [0191] 7, 8, 9-ト リフルオロー 1-メチル一5 -ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2 - a ] キノ リ ン一 4-カルボン酸ェチルの合成
    [0192] 6, 7, 8-ト リフルォロー 4-ヒ ドロキシー 2-メルカプトー 3-キノ リ ンカルボン酸ェチル 14. 15 g ( 0. 047 mol) 及びク ロ口アセ ト ン 4. 78 g ( 0. 052mol) をエタノール 700 mlに加え 8時間加熱還流し た。 室温で 2 日間放置後析出晶を^取した。 ^取した結晶を濃硫 酸 35mlに加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷水 500 ml中に 注ぎ、 析出晶を^取した。 ^取した結晶は水に懸濁して^取し、 ァセ 卜ン次いでエーテルで洗浄して目的物を 10. 55 g得た。
    [0193] H - NMR ( in C D C i3 , δ, ρ ρ m) , 1. 45 (3 Η, t， C O O CH2CH3) ， 2. 53 (3 Η, d d， C1 - CH3) ， 4. 46 (2 H, q, C O O CH2CH3) ， 6.11 ( 1 H, d， C2 - H) ， 111 ( 1 H, d d d, C6 一 H)
    [0194] 実施例 24
    [0195] 7, 9-ジフルォロ一トメチル一 5-ォキソ一 8- (1-ピペラジニル） 一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4-カルボン酸の合成 7, 8, 9-卜リフルオロー 1-メチルー 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2-a] キノ リン一4-カルボン酸ェチル 6, 0 g (0. ΟΠδηιοΙ ) - 及び無水ピぺラジン 7.6 g ( 0.0882mol ) を乾燥ジメチルスルホ キシド 40mlに加え、 60〜70°Cで 1時間攪拌した。 反応液に炭酸力 リウム水溶液 （炭酸カリウム 3.1 g， 水 180 ml) 及びクロ口ホル ム 120 mlを加えて振とう後、 クロ口ホルム層を分取した。 クロ口 ホルム層は 1 N塩酸で抽出した。 塩酸層は 50%水酸化ナ卜リゥム 水溶液で p H = 10とし、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層は飽和食塩水で洗浄し、 無水芒硝で乾燥後濃縮し、 残渣をエー テルに懸濁して^取した。 ^取した結晶を水酸化力リウム 1.68g (0.030mol) を溶解した水 （230 ml) 一エタノール （25ml) 混液 に加え、 1時間加熱還流した。 反応液を約 150 mlまで濃縮し、 酢 酸で中和した。 冷後析出晶を^取し、 水， メタノール， エーテル の順に洗浄して、 淡黄色粉末晶の目的物を 5.57g得た。
    [0196] 融点： Π5 〜Π8 °C (分解）
    [0197] 元素分析値： C17 H15 F2 N3 03S - 2H20
    [0198] 計算値： C ； 49.15 ， H； 4.61, N； 10.12
    [0199] 実測値： C ； 48.8 , H ； 4.51, N ； 10.12
    [0200] 実施例 25
    [0201] 7, 9-ジフルオロー 1 -メチルー 8- (3-メチルー 1-ピペラジニル） 一 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2 - a] キノ リン一 4 -力ルボン酸の 合成 7, 8, 9 -ト リフルオロー 1-メチルー 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2-a] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチル 500 rag (1.46mmol) 及 び 2-メチルピペラジン 730 mg (7.29mmol) を乾燥ジメチルスルホ キシ ド 5 mlに加え、 70〜80°Cで 1時間攪拌した。 冷後反応液に炭 酸カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホル ム層は無水芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣を濃塩酸 5 mlに溶解し酢 酸ェチルで洗浄した。 塩酸層は 50%水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で中 和し、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水 芒硝で乾燥後濃縮し、 残渣をエーテルに懸濁して^取した。 ^取 した結晶を水酸化力リウム 130 mg (2.32匪 ol) を溶解した水 （18 ml) 一エタノール （2ml) 混液に加え、 1時間加熱還流した。 反 応液を約 2/3 に濃縮し、 温時酢酸で中和した。 冷後析出晶を^取 し、 水， メタノール， エーテルの順に洗浄して微黄色粉末晶の目 的物を mg得た。
    [0202] 融点 ： 220 〜m °C (分解）
    [0203] 元素分析 ： C18 Hi7 F2 N3 (¾S
    [0204] 計算値 ： C ； 54.95 ， H ； 4.36， N ； 10.68
    [0205] 実測値 ： C ； 54.74 ， H ； 4.43, N ； 10.57
    [0206] 実施例 26
    [0207] 7， 9-ジフルォロー 1-メチルー 5-ォキソ一 8- (3-フヱニルー 1-ピぺ ラジニル） 一 5 H—チ Tゾ口 Γ3, 2- a ] キノ リ ン一 4 -力ルボン_ の合成 1, 8, 9-ト リフルオロー 1-メチル一5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2-a] キノ リンー 4-カルボン酸ェチル 300 mg (0. 88匪 ol) 及 び 2-フエ二ルビペラジン 320 mg (l.J7mmol) を乾燥ジメチルスル ホキシド 3 mlに加え 60〜70°Cで 5時間攪拌した。 冷後反応液に炭 酸力リゥム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層は飽和食塩水で洗浄し無水芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣の赤色 油状物をベンゼン一エーテルで結晶化させ、 析出晶を戸取した。 ^取した結晶を水酸化カ リ ウム 50rag (0, 89mmol) を溶解した水 (7 ml) 一エタノール （1 ml) 混液加え 2時間加熱還流した。 反 応液を熟時酢酸で中和し、 冷後析出晶を戸取し、 水， メタノール， エーテルの順に洗浄して淡赤色粉末晶の目的物を 105 mg (61. 0%； 得た。
    [0208] 融点： 221 〜225 °C (分解)
    [0209] 元素分析値： C23 Hi9 F3 N3 O3S - 2/5 Η2θ
    [0210] 計算値： C ； 59. 71 , Η ； 4. 31, ； 9. 08
    [0211] 実測値： C ； 59. 87 ， Η ； 4. 11, Ν ； 9. 08
    [0212] 実施例 Π
    [0213] 8- (3-ァミソメチルー 1-ピロリジニル） 一7, 9 -ジフルオロー 1-メ チルー 5-ォキソ一 5 Η—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4-カルボ ン酸の合成
    [0214] 7, 8, 9-ト リフルオロー卜メチルー 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a ] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチル 500 mg (1, 46匪 ol) ， 3-ピロ リ ジンメ タナミ ン 220 mg (2. 20nimol) 及び 1, 8-ジァザビシ クロ [5, 4, 0]—7-ゥンデセン 230 mg (1. 49匪 ol) を無水ァセ トニ トリル 5 mlに加え 2時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残渣を 濃塩酸 5 mlに溶解し、 酢酸ェチルで洗浄した。 濃塩酸層は 50%水 酸化ナ 卜 リゥム水溶液でアル力リ性とし、 クロロホルムで抽出し た。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラム （溶出溶媒 クロ口ホルム ： メタノール =10 1 ) で精製した。 溶出物はエーテルで結晶化させ、 析出晶を^取 した。 取した結晶を水酸化カリウム 90mg (1. 60匪 ol) を溶解し た水 （12ml) —エタノール （2 ml) の混液に加え 1時間加熱還流 した。 反応液を約 1/2 に濃縮し温時酢酸で中和した。 冷後析出晶 を^取し、 水， メタノール， エーテルの順に洗浄して黄色粉末晶 の目的物を 2 GO mg得た。
    [0215] 融点： Π8 〜2Π °C (分解）
    [0216] 元素分析値 Ci8 H17 F2 N3 OaS 5/4 H20
    [0217] 計算値： C 51. 98 , H ； 4. 73, N 10. 10
    [0218] 実測値： C 52. 09 , H ； 5. 17， N 10. 07
    [0219] 実施例 28
    [0220] 7. 9-ジフルオロ- 8- (3-ェチルァミ ノメチル- 1- ピロ リ ジニ 1' メチル -5- ォキソ一 5 Η—チアゾロ [3， 2- a] キノ リ ン一 4 -カル ボン酸の合成
    [0221] 7, 8, 9-ト リフルォロ メチルー 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リンー4 -力ルボン酸ェチル 800 mg， 3-ェチルアミ ノメチルピロリジン 420 mgおよび D B U 357 mgをァセトニトリル 12 mlに加え、 4時間加熱還流した。 反応液を氷水 5 Onil中に注ぎク ロロホルムで抽出 （3 x20ml) した。 クロ口ホルム層は飽和食塩 水で洗浄し、 無水芒硝で乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラム （溶出溶媒 塩化メチレン： メタノ一ル = 5 : 2) で精製し、 黄色プリズム晶の 7， 9-ジフルォロ- 8-(3-ェチルァミノメチル- 1- ピロリジニル） - 1 - メチル- 5- ォキソ- 5 H—チアゾロ [3, 2-a ] キノ リン -4- カルボン酸ェチルを 790 mg得た。
    [0222] 上記結晶 Omgを水酸化カリウム 230nig， 水 20ml及びエタノー ル 4mlの混液中に加え、 2.5 時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残液を酢酸で中和し、 析出した結晶を^取した。 ^取した結晶を クロ口ホルムーメタノ一ルより再結晶して、 黄色粉末の目的物を
    [0223] 421mg得た。
    [0224] 融点： 237 ' 239 °C (分解）
    [0225] 元素分析値 C20H21F2 N3 03Sとして
    [0226] 計算値： C 56, 86 ， H ； 5.01, ； 9.95
    [0227] 実測値： C 56.57 ， H ； 4.85, N ; 9.79
    [0228] 実施例 29
    [0229] 7, 9-ジフルオロ- 8 [3. ヒ ドロキシェチル） アミノメチル]
    [0230] -1- ピロリジニル] -1- メチル- 5- ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2 a] キノ リ ン -4- カルボン酸の合成 7, 8, 9-ト リフルォロ- 1- メチル -5- ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2-a] キノ リ ン- 4- カルボン酸ェチル 500mg、 3- [(2-ヒ ドロキ シェチル） アミ ノメチル] ピロリ ジン 420 及び0 B U 230 m を 無水ァセ トニトリル 5 mlに加え 1時間加熱還流した。 反応液を氷 水 30ml中に注ぎクロロホルムで抽出した。 クロロホルム層は無水 芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣を濃塩酸 5 mlに溶解し酢酸ェチルで 洗浄し、 水層を 50%水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 クロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水芒硝で乾燥後濃 縮した。 残渣をベンゼン—エーテルで結晶化させ析出晶を^取し 7， 9-ジフルォロ- 8- [3- [(2-ヒ ドロキシェチル） アミ ノメチル] - 1 - ピロ リ ジニル] -1- メチル一 5-ォキソ -5H-チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン- 4- カルボン酸ェチルを 52ϋ mg得た。
    [0231] 上記結晶 Onigを水酸化カリウム 130mgを溶解したエタノール 3 ml及び水 17m】の混液中に加え、 7時間加熱還流した。 反応液を 約 2/3に濃縮し、 酢酸で中和した。 析出晶を' 戸取し水次いでメタ ノールで洗浄し黄色粉末の目的物を nOmg得た。
    [0232] 融点： 234 〜m °C (分解）
    [0233] 元素分析値： C20H21F2 N 3 04 S · 1/2H2 0として 計算値： C ； 53.8ϋ , Η ； 4.97, Ν ； 9.41
    [0234] 実測値： C ； 53.65 ， Η ； 83, Ν ； 9.29
    [0235] 実施例 30
    [0236] 7， 8, 9-ト リ フルオロー卜 （4-フルオロフェニル） _一 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4-カルボン酸ェチルの合成
    [0237] 6, T, 8-トリフルオロー 4 -ヒ ドロキシー 2-メルカプトー 3-キノ リ ンカルボン酸ェチル 1.0 g (3.3悲 ol ) 及び 2-クロ口一 ーフル ォロアセトフエノン 0.63g (3.65mmol) をエタノール 50mlに加え 3時間加熱還流した。 室温で 1夜放置した後析出晶を戸取した。 ^取した結晶をトリフルォロメタンスルホン酸 5 m】中に加え室温 で 10分間攪拌した。 反応液を氷水 30ml中に注ぎクロロホルム抽出 した。 クロ口ホルム層は希アンモニア水次いで水で洗浄し、 無水 芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣を塩化メチレンーメ夕ノールで再結 晶し淡黄色板状晶の目的物を 0.29g得た。
    [0238] H-NMR ( in CD C 3 , δ, ρ ρ m) , 1.47 (3 Η, t , COO CH2CH3) , 4.48 (2 Η, q, COO CH2CH3) ， 6.94 (1 Η, s， C2 一 Η) ， 7· 00〜7.40 (4 Η, m， A r— Η) ， 8.14 (1 H, d d d, C6 -H)
    [0239] 実施例 31
    [0240] 8- (3-ァミ ノメチルー 1-ピロリ ジニル） 一 7.9 ジフルオロー 1 - (4-フルオロフェニル） 一 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ンー 4-カルボン酸の合成
    [0241] 7, 8, 9-ト リフルオロー 1- (4-フルオロフェニル） 一 5-ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一4-カルボン酸ェチル 250 mg
    [0242] (0.59mmol) 及び 3 -ピロリ ジンメ タナミ ン 120 mg (1.20mmol) を 乾燥ジメチルスルホキシド 3 mlに加え 60°Cで 2時間攪拌した。 反 応液を氷水 10 m 1中に注ぎ析出晶を^取した。 析出晶はクロ口ホル ム 25mlに溶解し無水芒硝で乾燥後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ム （溶出溶媒 クロ口ホルム ： メタノール =10 ： 1 ) で精製した。 溶出した黄色結晶に水酸化カリ ウム 140 mg (2. 50mmol) を溶解し た水 （10ml) —エタノール （3 ml) 混液を加え、 2時間加熱還流 した。 加熱しながら反応液のエタノールを留去し、 熱時酢酸で中 和した。 冷後析出晶を^取し、 淡黄色粉末晶の目的物を 180 mg得 た。
    [0243] 融点： 160 〜163 °C (分解）
    [0244] 元素分析値： C23 Hie F3 N3 03S - 7/4 Η2θ
    [0245] 計算値： C ； 54. 70 ， Η ； 4. 29, Ν ； 8. 32
    [0246] 実測値： C ； 54. 71 ， Η ； 3. 71, Ν ； 8. 41
    [0247] 実施例 32
    [0248] 8- (3-ェチルアミ ノメチルー 4-メチルー 1-ピロ リ ジニル） 一 7, 9 - ジフル^口― 5 -ォキソ一 2-フエ二ルー 5 Η—チアゾロ [3, 2- a ] キノ リ ンー 4-カルボン酸の合成
    [0249] 7, 8, 9-ト リ フルォ口一 5_ォキソ一 2-フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a ] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチル 300 mg (0. 24腿 ol) 及 び 3-ェチルアミ ノメチル一 4-メチルピロ リ ジン 210 mg (1. 48mmol) を乾燥ジメチルスルホキシド 3 m 1に加え、 60 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を氷水 10ml中に注ぎ約 10%メ夕ノールを含むクロ口ホルム で抽出した。 クロロホルム層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃縮し残 渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒 クロ口ホルム ：メタノール =
    [0250] 10： 1) で精製した。 溶出物に水酸化カリウム mg (3.03mmol) を溶解した水 （8ml) —エタノール （1.8 ml) 混液を加え 1時間 加熱還流した。 加熱しながら反応液のエタノールを留去し熱時酢 酸で中和した。 冷後析出晶を戸取し、 水， メタノール， エーテル の順に洗浄して淡黄色粉末晶の目的物を 2 G G mg得た。
    [0251] 融点： 259 〜262 °C (分解）
    [0252] 元素分析値： C26 H25 F2 N3 03S · 5/4 Η2θ
    [0253] 計算値： C ； 60.05 ， H； 5.33, N； 8.08
    [0254] 実測値： C ； 59.93 , H； 5.01, ； .95
    [0255] 実施例 Π
    [0256] 7, 9 -ジフルオロー 8- (3-メチルアミノー 1-ピロリ ジニル) 一 5-ォ キソー 2_フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2 - a] キノ リ ン一 4-カル ボン酸の合成
    [0257] T, 8, 9-ト リフルオロー 5-ォキソ一 2-フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチル 200 mg (0.50匪 ol) 及 び 3-メチルァミノ ピロリ ジン 100 mg (1. Ommol ) を乾燥ジメチル スルホキシド 2mlに加え、 6Q°Cで 1時間攪拌した。 反応液を氷水 10m】中に注ぎクロロホルムで抽出した。 クロロホルム層は水洗し 無水芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣に水酸化力リゥム 12β mg (2.14 匪 ol) を溶解した水 （6ml) —エタノール （2ml) 混液を加え、 1.5 時間還流した。 加熱しながら反応液のエタノールを留去し、 熱時酢酸で中和した。 冷後析出晶を' 戸取し、 水， エタノール， ェ 一テルの順に洗浄して淡黄色粉末晶の目的物を 180 mg得た。
    [0258] 融点： Π1 〜Π4 °C (分解）
    [0259] 元素分析値 C23 H,9 F2 N3 OsS · 1/4 Η2θ
    [0260] 計算値： C 60.06 ， H ； 4.27, N ； 9.13
    [0261] 実測値： C 60.10 , H ； 17, N ; 9.04
    [0262] 実施例 34
    [0263] 7, 9-ジフルオロー 8- (4 -メチルー 1-ピペラジニル） 一 5-ォキソ一 2-フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一4-カルボン酸 の合成
    [0264] 7, 8, 9-ト リフルオロー 5-ォキソ一 2-フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2-a] キノ リ ン一 4-カルボン酸ェチル 200 mg (0.5mmol ) 及 び N—メチルビペラジン 10ϋ mg (1. Ommol ) を乾燥ジメチルスル ホキシド 2 mlに加え 60 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を氷水 1 G mlに 注ぎクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水芒 硝で乾燥後濃縮した。 残渣に水酸化力リゥム 120 rag (2. Hmmol) を溶解した水 （6 ml) —エタノール （2 ml) 混液を加え、 1, 5 時 間還流した。 加熱しながら反応液のエタノールを留去し、 熱時酢 酸で中和した。 冷後乾燥を^取し水， メタノール， エーテルの順 に洗浄して淡黄色粉末晶の目的物を 160 rag得た。
    [0265] 融点： m 〜Π5 °C (分解）
    [0266] 元素分析値： C23 Hi9 F2 N3 O3S - 1/4 H2〇 計算値： C ； 60. 06 ， H ； 4. 27, N ； 9. 13
    [0267] 実測値： C ； 60. (U ， H ； 4. IT, N ； 8. 95
    [0268] 実施例 35
    [0269] 7, 9 -ジフルオロー 8 - -メチル一1-ピペラジニル） 一5-ォキソ一 2-フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4-カルボン酸 の合成
    [0270] 7, 8, 9-トリフルオロー 5-ォキソ一 2 -フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2-a] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチル 200 mg (0. 5匪 ol ) 及 び 2-メチルビペラジン 100 mg (1. Ommol ) を乾燥ジメチルスルホ キシド 2 mlに加え 60°Cで 1時間攪拌した。 反応液を氷水 1 G ml中に 注ぎクロロホルムで抽出した。 クロロホルム層は水洗し無水芒硝 で乾 燥後濃縮した。 残渣に水酸化力リウム 120 mg (2. Hmmol) を溶解した水 （6 ml) —エタノール （2 ml) 混液を加え、 1. 5 時 間加熱還流した。 加熱しながら反応液のエタノールを留去し、 熱 時酢酸で中和した。 冷後析出晶を' 戸取し、 水， メ タノール， エー テルの順に洗 して淡黄色粉末晶の目的物を 19 G mg得た。
    [0271] 融点： 207 〜Π1 °C (分解）
    [0272] 元素分析値： C23 Hi9 F2 N3 O3S - 1/2 HzO
    [0273] 計算値 ·· C ； 59. 51 ， H ； 4. 34， N ； 9. 05
    [0274] 実測値： C ； 59. 70 , H ； 4. 35, N ； 8. 87
    [0275] 実施例
    [0276] 7, 8， 9-トリフルォロー 2- n—へキシルー 5-ォキソ一 5 H—チアゾ 口 [3, 2- a] キノ リ ン一 4-カルボン酸ェチルの合成
    [0277] 6, 7, 8-ト リフルオロー 4-ヒ ドロキシー 2-メルカプトー 3-キノ リ ンカルボン酸ェチル 700 mg (2.31mmol) , 2 -プロモォクチルアル デヒ ドジメチルァセタール 650 rag (2.57龍01) 及び無水炭酸力 リ ゥム 640 mg (4. Ummol) を無水ジメチルホルムアミ ド 7 mUこ加え 100 °Cで 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え クロロホルムで抽出した。 クロロホルム層は水洗し無水芒硝で乾 燥後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒 ： クロ口ホルム） で精製した。 溶出物に濃硫酸 2 mlを加え室温で 30分間攪拌した。 反応液を氷水 ΙΟπιΙ中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルム層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力 ラム （溶出溶媒 ： 塩化メチレン） で精製し、 目的物を 140 mg得た。 M a s s ： Π1 (M+ )
    [0278] 実施例 Π
    [0279] 8- (3-TJ ノメチルー 1-ピロ リ ジニル） 一7, 9-ジフルオロー 2 - n —へキシル _ 5 -ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 /！- カルボン酸の合成
    [0280] 7, 8, 9-卜 リ フルオロー 2_n—へキシルー 5-ォキソ一 5 H—チア ゾロ [3, 2-a] キノ リ ン一 カルボン酸ェチル 130 mg (0.32龍 ol) 及び 3-ピロ リ ジンメタナミ ン 70mg (0.70匪 ol) を乾燥ジメチルホ ルムアミ ド 2 mlに加え、 60°Cで 30分間攪拌した。 反応液を氷水 10 ml中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホル厶層は水洗し 無水芒硝で乾燥後濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒 クロロホルム ： メ夕ノール =10： 1) で精製した。 溶出物に水酸 化カリウム 80mg (1. 3iiol) を溶解した水 （4ml) —エタノール (1.5 ml) 混液を加え 2時間加熱還流した。 加熱しながら反応液 のエタノールを留去し、 熱時酢酸で中和した。 冷後析出晶を^取 し水洗して淡黄色粉末晶の目的物を rag得た。
    [0281] 融点： 180 〜 G °C (徐々に分解）
    [0282] 元素分析値 C23 H27 F2 N3 03S · 7/4 H2O
    [0283] 計算値： C 55.80 ， H ； 6, 21, N ； 8.49
    [0284] 実測値： C 55.92 , H ； 5, 93, N ； 8.06
    [0285] 実施例 38
    [0286] 7, 8, 9-ト リフルオロー 5-ォキソ一 1, 2-ジフエ二ルー 5 H—チアゾ 口 [3, 2- a] キノ リ ン一 4-カルボン酸ェチルの合成
    [0287] 6, 7, 8-ト リフルオロー 4-ハイ ドロキシー 2-メルカプト一 3-キノ リ ンカルボン酸ェチル 500 mg (1.65mmol) 及び 2-クロロ一 2-フエ 二ルァセ トフエノ ン 420 mg (1.82mmol) をエタノール 20mlに加え 8時間加熱還流した。 反応液を室温で 1夜放置し析出晶を^取し た。 ^取した結晶をトリフルォロメタンスルホン酸 5 mlに加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を氷水 5Gml中に注ぎ、 析出晶を^ 取した。 '？戸取した結晶は水洗後エタノール一ジメチルホルムァミ ドより再結晶して淡黄色針状晶の目的物を 36 G mg得た。
    [0288] 融点： 1Π 〜1 °C 元素分析値： C26 H16 F3 NO3S
    [0289] 計算値： C ； 65.13 ， H ； 3.36, N ； 2.92
    [0290] 実測値： C ； 91 ， H ； 3.59, N ； 3.01
    [0291] 実施例 39
    [0292] 8 - （3-アミ ノメチルー 1-ピロリ ジニル） 一7, 9-ジフルォロ 5一才 キソ一1, 2-ジフエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4 - カルボン酸の合成
    [0293] 7, 8， 9-ト リフォロー 5-ォキソ一 1, 2-ジフヱ二ルー 5 H—チアゾ 口 [3, 2- a ] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチル 400 mg (0.83匪 ol) 及び 3-ピロ リ ジンメ タナミ ン 180 mg (1.80mmol) を乾燥ジメチル スルホキシド 2 miに加え 6G°Cで 1.5 時間攪拌した。 反応液を氷水 20ml中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層は水洗 し無水芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣を濃塩酸 5 m】に溶解し酢酸ェ チルで洗浄した。 濃塩酸層は 50%水酸化ナトリゥム水溶液でアル カリ性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し、 無水芒硝で乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒 クロ口ホルム ： メ夕ノール =10： 1) で精製し溶出物をエーテル で結晶化させ、 析出晶を^取した。 '？戸取した結晶を水酸化力リウ ム 40mg (0.71mmol) を溶解した水 （6ml) —エタノール （3 ml) 混液に加え 5時間加熱還流した。 反応液を約 1/2 に濃縮し、 温時 酢酸で中和した。 冷後析出晶を^取し、 水， メタノール， エーテ ルの順に洗浄して黄色粉末晶の目的物を 16 ϋ mg得た。 融点： 218 〜Π1 °C (分解）
    [0294] 元素分析値： C29 H23 F2 N3 O3S · H2O
    [0295] 計算値： C ； 63.38 , H ； 4.59, N； 7.65
    [0296] 実測値： C ； 63.56 ， H ； 4.40, N； .38
    [0297] 実施例 40
    [0298] 7, 8, 9-ト リフルオロー 5-ォキソ一 1-フエニル 5 H—チアゾロ
    [0299] [3, 2-a] キノ リ ン一 4 -力ルボン酸ェチルの合成
    [0300] 6, 7, 8-トリフルオロー 4-ヒ ドロキシー 2-メルカプトー 3-キノ リ ンカルボン酸ェチル 2, 0 g (6.59匪 ol) 及びフヱナシルプロマイ ド 1, 44g C7.23mmoI) をエタノール 100 mlに加え 4時間加熱還流 した。 1夜室温で放置後析出晶を^取しエタノール次いでエーテ ルで洗浄した。 ^取した結晶をトリフルォロメ夕ンスルホン酸 10 mlに加え室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷水 100 ml中に注ぎク ロロホルム抽出した。 クロ口ホルム層の不溶物を ^去し、 ^液を 濃縮し、 残渣をエタノール一塩化メチレンより再結晶して淡黄色 針状晶の目的物を 0.84g得た。
    [0301] 融点： 228 〜Π0 °C
    [0302] 元素分析値： C20 H12 F3 NO3S
    [0303] 計算値： C ； 59.55 , H ； 3.00, N ； 3.47
    [0304] 実測値： C ； 59.42 ， H ； 2.93, N ； 3. 3
    [0305] 実施例 41
    [0306] 7, 8, 9-トリフルオロー 5-ォキソ一 2 -フェニル一 5 H—チアゾロ [3, 2-a] キノ リ ン一 4 -力ルボン酸ェチルの合成
    [0307] 6, 7, 8 -ト リフルオロー 4-ヒ ドロキシ一 2-メルカプト一 3-キノ リ ンカルボン酸ェチル 1. G g (3.3mmol ) ， ひ 一ブロモ一 ひ一フエ 二ルァセ トアルデヒ ドジメチルァセタール 1.21 g (4.9 mmol) 及 び無水炭酸カ リ ウム 0.91 g (6.58mmol) を無水 D M F 8 mUこ加え 80°Cで 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は水洗し無水芒硝で乾燥後濃 縮した。 残渣に濃硫酸 5 mlを加え室温で 10分間攪拌した。 反応液 を氷水 30ml中に注ぎ析出晶を^取した。 析出晶は水洗後シリカゲ ルカラム （溶出溶媒クロ口ホルム） で精製し、 溶出物をエタノー ルー塩化メチレンより再結晶して淡赤色針状晶の目的物を 0.44 g 得た。
    [0308] 融点： 254 256 °C
    [0309] 元素分析値 C2o H12 F3 N(¾S
    [0310] 計算値： C 59.55 , H ； 3.00, N ； 3.47
    [0311] 実測値： C 59.38 , H ； 2.99, N ； 3.39
    [0312] 実施例 42
    [0313] 8- (3-ァミ ノメチル一卜ピロリ ジニル） 1, 9-ジフルオロー 5-ォ キソートフエ ル一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一/！ -カル ボン酸ェチルの合成
    [0314] 7， 8, 9-ト リフルォロ ー 5-ォキソ一 1-フヱニルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a ] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチル 300 mg (0.74mmol) 及 び 3-ピロリ ジンメタナミ ン 150 mg (1.5mmol ) を乾燥ジメチルス ルホキシド 3 mlに加え 6 G°Cで 1時間攪拌した。 反応液を氷水 10 ml 中に注ぎクロロホルム抽出した。 クロロホルム層は水洗し無水芒 硝で乾燥後濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラム （溶出溶媒 ク口 口ホルム ： メタノール =10： 1) で精製し、 溶出した淡黄色油状 物をエーテルで結晶化させて、 淡黄色粉末晶の目的物を 220 mg得 た。
    [0315] 融点： 1Π 〜1 6 °C
    [0316] 元素分析値 C25 H23 F2 N3 03S ·Η2θ
    [0317] 計算値： C 59.87 ， H； 5.02, N； 8.38
    [0318] 実測値： C 59.89 , H； 4.68, N； 8.29
    [0319] 実施例 43
    [0320] 8- (3-ァミ ノメチルー 1-ピロリ ジニル） 一 7， 9-ジフルォロ 5-ォ キソ一 1-フエニル一 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ー4 -カル ボン酸の合成
    [0321] 8- (3 -アミ ノメチルー 1 -ピロリ ジニル） 一7, 9-ジフルオロー 5 - ォキソ一1-フヱニルー 5H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ン一 4 -力 ルボン酸ェチル MO mg CI. T4mmol) を水酸化カリウム 200 mg (3.56mmol) を溶解した水 （25m】） 一エタノール （5ml) 混液に 加え 10時間 [8時間で水酸化カリウム 200 mg (3.56ramol) 追加] 加熱還流した。 反応液を約 25mlに濃縮し、 熱時、 酢酸で中和した ( 冷後析出晶を' 戸取し、 水， メタノール， エーテルの順に洗浄し黄 色粉末晶の目的物を 550 mg得た。
    [0322] 融点： 160 〜19G °C (分解）
    [0323] 元素分析値： C23 Hi9 F2 N3 OaS - 3/4 Η2θ
    [0324] 計算値： C ； 58.90 ， H ； 4.41, N ； 8.96
    [0325] 実測値： C ； 59.01 ， H ； 45, N ； 8.83
    [0326] 上記化合物 300 mgをメ夕ノール 10mlに懸濁し結晶が溶解するま でメタンスルホン酸を滴下した。 反応液の溶媒を留去し、 残渣の 赤色油状物をメ夕ノール一エーテルより結晶化させ黄色粉末晶の メタンスルホン酸塩を 240 mg得た。
    [0327] 融点： 241 〜243 °C (分解）
    [0328] 元素分析値 C23 Hi9 F2 N3 O3S CH3SO3H · H20
    [0329] 計算値： C 50.61 ， H ； 4.42, N 1.38
    [0330] 実測値： C 50.36 ， H ； 3.97, N 1.28
    [0331] 実施例 44
    [0332] 8- (3-アミ ノメチルー 1-ピロ リ ジニ — 1， 9-ジフルオロー 5 -才 キソ一2-フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2-a] キノ リ ン一 4 -カル ボン酸ェチルの合成
    [0333] 7, 8, 9-ト リフルオロー 5-ォキソ一2-フヱニルー 5 H—チアゾロ [3, 2- a] キノ リ ンー 4-カルボン酸ェチル 440 mg (1.09龍 ol) 及 び 3-ピロ リ ジンメタナミ ン 220 mg (2.20mmol) を乾燥ジメチルス ルホキシド 4 mlに加え 60 °Cに 2時間攪拌した。 反応液を氷水 20 ml 中に注ぎクロ口ホルム抽出した。 クロ口ホルム層は水洗し無水芒 硝で乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒 クロ 口ホルム ：メタノール =10 : 1) で精製し淡黄色油状物の目的物 を 390 mg得た。 Ma s s ： 483 (M+ )
    [0334] 実施例 45
    [0335] 8- (3 -ァミ ノメチルー 1-ピロリジニル） 一 7， 9-ジフルオロー 5-ォ キソー 2 -フエ二ルー 5 H—チアゾロ [3, 2_a] キノ リ ン一 4-カル ボン酸の合成
    [0336] 8- (3-ァミ ノメチル一1-ピロリ ジニル） 一 7， 9-ジフルオロー 5 - ォキソ一2-フエニル一 5H—チアゾロ [3, 2-a] キノ リ ンー4 -力 ルボン酸ェチル 380 mg (0.19mmoI) を水酸化力リゥム 90mg (1.60 匪 ) を溶解した水 （10ml) —エタノール （6 ml) 混液に加え 3 時間 （2時間で水酸化カリウム 90rag及び水 5ralを追加した） 加熱 還流した。 反応液を約 1/2 に濃縮し熱時酢酸で中和し冷後析出曰
    [0337] B曰 を^取した。 析出晶を水 20mlに懸濁し、 熱時酢酸を滴下して溶解 させ不溶物を^去した。 ^液を加熱しながら 50%水酸化ナトリゥ ム水溶液で中和し冷後析出晶を 戸取し、 水洗して淡かつ色粉末晶 の目的物を Π0 mg得た。
    [0338] 融点： > 300 °C
    [0339] 元素分析値： C23 Hi9 F2 N3 03S · 2H20
    [0340] 計算値： C ； 56.20 , H ； 4.12, N； 8.54
    [0341] 実測値： C ； 56.45 ， H； 4.40, N； 8.18
    [0342] 更に本発明の抗腫瘍剤は経口投与により良く吸収されるが、 非 経口的にも投与可能であり、 組織への移行性も良好で、 代謝的に も比較的安定である。
    [0343] 実施例^ 錠 剤
    [0344] 実施例 29の化合物 500 mg、 ラク 卜一ス 90mg、 コーンスターチ 4 Omg- ポリ ビニールアルコール 4 mg、 ァビセル 28mgおよびステアリ ン酸 マグネシゥム 1 ingより常法により錠剤を作成した。 次に本発明化合物の抗腫瘍活性を以下に示す。
    [0345] 試験例 1
    [0346] ヒ 卜大腸癌細胞 DLD-1 に対する抗腫瘍作用
    [0347] 2 X105 個の DLD- 1 細胞を 10mlの細胞培養液 （RPM卜 1640 +10 %牛胎仔血清） に加えてよく混ぜ、 その 60〃 を 96穴マイクロプ レー卜に加え、 炭酸ガスインキュベーターで培養する。 翌日、 薬 物を含有する同培養液 ^を前日の培養液に加えて更に 3日間 培養する。 生細胞をク リスタル紫で染色し、 細胞数を数え、 各薬 物について 50%増殖抑制をもたらす濃度 （ I C5o) を算出した。 結果を以下に示す。 化合物 I C50 ( g/ml) 化合物 I C50 (β g/ml) 実施例 22 0.18 実施例 42 0.30
    [0348] 実施例 31 <0.31 実施例 43 0.22
    [0349] 実施例 32 <0.31 実施例 45 0.05
    [0350] 実施例 33 <0.31
    [0351] 実施例 35 ぐ 0.31 エトポシド 0.82
    [0352] 根治困難とされるヒ ト大腸癌に対して、 本発明化合物は、 トポ ィソメラーゼ Π阻害活性を有する既存の抗癌剤ェトポシドに比べ 非常に強い作用を示した。
    [0353] 試験例 2
    [0354] トポィソメラーゼ Π依存 D NA切断活性
    [0355] トポイソメラーゼ II依存 D N Α切断活性 （以下、 TD C活性） は、 E . M. ネルソンらの方法に [Proc. Nat 1. Atad. Sci. USA. , 8L 1361 (1984) ] に従って実施した。
    [0356] 即ち、 50mMトリス塩酸 （ρΗ7· 5 ) 、 lOOmM 塩化力リゥ厶、 0.5m M ジチォスレイ トール、 0. 5 mMェチレンジアミ ン四酢酸、 g /mlゥシ血清アルブミ ン、 15 z g /mlプラスミ ド pBR 322DM 、 塩化マグネシウム及び ImM アデノシン三リン酸から成る組 成物 に 1 の種々の濃度の本発明化合物溶液 （20%ジメ チルスルホキシドを含むメタノール溶液） とミラーらの方法 [J.
    [0357] Biol. Chem. , 256^9334 (1981)] に従って調製したトボイソメラ 一ゼ]!溶液 l /z^ を加え 37°Cで 60分間加温した。 反応液に 10%ド デシル硫酸ナ卜リゥム及び 5 mgZmlプロテアーゼ Kをそれぞれ 1 Hi ずつ加え、 更に 37°Cで 60分間加温した。 次いで、 反応液を 1. 2 %濃度のァガロースゲルにのせ、 89mMト リス—ホウ酸 （pH
    [0358] 8. 3) 及び 2 mMエチレンジァミ ン四酢酸の緩衝液中、 50 Vで 12時 間電気泳動を行った。 泳動後、 ゲルをェチジゥムプロミ ドで染色 し、 余分のェチジゥムブロミ ドを水中で除去した後、 紫外線吸収 ランプ （波長 302nm ) を用い、 T D C活性の有無を検出した。 T D C活性を、 D N Aの切断により生成する直線状 D N A (リニア - D NA) を指標にして検出することができる。 なお、 試験化 合物 50^ M以下で直線上 D N Aが 10〜 20%生成された時を十、 20 〜30%生成された場合を卄、 30%以上の場合を とした。 化 合 物 T D C活性
    [0359] 実施例 24 +
    [0360] 実施例 25 十
    [0361] 実施例 26 卄
    [0362] 実施例 28 卄
    [0363] 実施例 34 卄 本発明化合物は強い T D C活性を有する。
    [0364] 試験例 3
    [0365] 核酸合成に対する作用
    [0366] 本発明化合物をマウス白血病細胞 P- 388 及びラッ ト皮膚癌細胞 FRSKに作用させ、 トポィソメラーゼ Πの阻害を介した核酸合成抑 制作用を放射性チミ ジン取り込み法により測定した。 活性は、 各 化合物について 50%核酸台成阻害をもたらす濃度 （ I C50 ) で表 した。 P-388細胞 FRS K細胞 化合物 I C50 、β g/ml) 化合物 I C50 、β g/ini) 実施例 11 17.4 実施例 Π 0.08 実施例 π 12.3 実施例 15.59 実施例 24.3 実施例 Π 0.05 実施例 Π 19.0 実施例 31 1.61 実施例 35 8.9 実施例 35 1.37 実施例 42 8.4 実施例 43 0.11
    [0367] 実施例 45 14.88 エトポシド 37.2 エトポシド > 25.00
    [0368] 本発明化合物は動物癌細胞の核酸合成に対して非常に強い阻害 作用を示し、 特にラッ ト皮膚癌に対する実施例 27の化合物の活性 は、 トポィソメラーゼ H阻害作用を有する既存の抗癌剤ェトポシ ドの 400 倍以上であった。
    [0369] 試験例 4
    [0370] P 388腹水型腫瘍に対する効果
    [0371] 106 個の P388細胞を D B AZ2マウスの腹腔内に移植し、 7日目 の腹水から細胞を採取した。 減菌生理食塩水で 1回洗浄後、 滅菌 生理食塩水で 5 xl0& 細胞 Znilの細胞浮遊液を調製した。 この 0.2 mlを 6週令の CD F, 雄性マウスの腹腔内に移植した。 本発 明化合物は生理食塩水に溶解し、 主要移植後 24時間目に腹腔内に 投与した。 なお 1群は 5匹のマウスとした。 各濃度の本発明化合 物投与群の各個体の生存日数より、 その群における平均生存曰数 (T) を計算した。 一方、 非投与群の平均生存日数 （C) を求め, [ (T一 C) /C] X 100 (%)を計算し、 延命率 （ I L S%) とし た。 化合物 投与量 （mgノ kg) ILS (%)
    [0372] 実施例 22 100 35
    [0373] 実施例 24 100 47
    [0374] 実施例 25 50 34
    [0375] 実施例 26 100 43
    [0376] 実施例 28 200 28
    [0377] 実施例 29 50 58
    [0378] 実施例 34 200 30
    [0379] 実施例 43 200 21
    [0380] 本発明化合物の投与により、 マウス P388腹水型腫瘍に対し延命 効果が認められた。
    [0381] 試験例 5
    [0382] 急性毒性
    [0383] 前記試験例 4において、 薬物投与時に 1例の死亡も見られなかつ たことから、 本発明化合物の急性毒性は非常に低いものと推察さ れた。
    [0384] 産業上の利用可能性
    [0385] 以上より本発明化合物は、 既存の抗癌剤に比べて、 より強い作用 を有することより抗腫瘍剤として有用である。
    权利要求:
    Claims

    請求の範囲
    一般式 [ I ]
    [式中、 Rは水素又は炭素数 1〜 6の低級アルキル基を、 R1及び R2はそれぞれ独立して水素， 炭素数 1〜 6の低級アルキル又は 1〜 3個のフッ素により置換されていてもよいフヱニル基を、 XI 及び X3 はそれぞれ独立して水素又はフッ素を、 X2 はハ ロゲン又は o
    R
    Ν·
    R
    で、 は.
    R'
    ： N (CH2 ) n
    R (式中、 R5は水素又はヒ ドロキシ基で置換されていてもよい炭素 数 1〜 3の低級アルキル基を、 R6は水素又はアルコキシカルボ ニル基を、 R7は水素， メチル又はェチル基を、 nは 0又は 1を 表す） ， ピペラジノ， 3_メチルピペラジノ， 3-フエ二ルビペラ ジノ又は 4-メチルピペラジノ基を表す。 また^^は単結合ある いは二重結合を表す]
    で表されるチアゾロキノロンカルボン酸誘導体及びその塩並びに 水和物。
    (2) 一般式 [ I ]
    [式中、 Rは水素又は炭素数 1〜 6の低級アルキル基を、 R1及び
    R2はそれぞれ独立して水素， 炭素数 1〜 6の低級アルキル又は
    1〜3個のフッ素により置換されていてもよいフヱニル基を、
    X I 及び X 3 はそれぞれ独立して水素又はフッ素を、 X 2 はハ ロゲン又は R, を表す。
    N—
    R4 z
    ここで、 は、
    ： N—
    (式中、 R5は水素又はヒ ドロキシ基で置換されていてもよい炭素 数 1〜 3の低級アルキル基を、 R6は水素又はアルコキシカルボ ニル基を、 R7はそれぞれ独立して水素， メチル又はェチル基を- nは 0又は 1を表す） ， ピペラジノ， 3-メチルビペラジノ， 3 - フエ二ルビペラジノ又は 4-メチルピペラジノ基を表す。 また:^ は単結合あるいは二重結合を表す]
    で表されるチアゾロキノ口ンカルボン酸誘導体及びその塩並びに 水和物の少なく とも 1種を有効成分とする抗腫瘍剤。
    (3) トポイソメラーゼ Π依存 D N A切断活性を有することを特徴と する請求項 2記載の抗腫瘍剤。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-12-14| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): KR US |
    1989-12-14| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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